Аллергия на антибиотики: механизм развития болезни и какую опасность представляет заболевание, методы лечения и факторы риска

Эффективное лечение при аллергии на антибиотики

Появление лекарств-антибиотиков — революционное медицинское открытие прошлого века. Эти препараты спасли миллионы жизней и помогли победить многие болезни, ранее казавшиеся неизлечимыми. Другое дело, что каждая медаль, как известно, имеет две стороны. И в данном случае это аллергия на антибиотики.

В последние годы эта проблема становится всё более и более актуальной. Тысячи пациентов становятся перед нелёгким выбором: отказаться от эффективного лечения или получить множество побочных эффектов. И если вы оказались в подобной ситуации, данная статья поможет вам найти верное решение.

Когда лекарство превращается в болезнь

Как и любая другая аллергия, аллергическая реакция на антибиотики представляет собой ответ иммунной системы на потенциально вредоносное проникновение.

Проблема в том, что на этот раз контратака направлена на союзников. И результаты подобной междоусобицы могут оказаться весьма плачевными.

Причины возникновения рекции

Потенциальные причины подобного весьма разнообразны: от индивидуальной непереносимости до нервного перенапряжения. Впрочем, исследователи выделяют несколько категорий факторов, повышающих вероятность возникновения аллергии после антибиотиков:

• Передозировка лекарства. Одна из самых распространённых причин аллергической реакции – нарушение дозировки или длительности курса лечения;
• Наличие аллергии на любое вещество. Это могут быть пыль, цитрусовые или пыльца растений.
• Генетическая предрасположенность. Наличие любой аллергии у одного или обоих родителей также существенно увеличивает вероятность реакции;
• Наличие сопутствующих заболеваний. В первую очередь, ВИЧ и онкологических болезней. В группы риска также входят больные подагрой, цикломегаловирусной инфекцией и рядом других тяжелых заболеваний.

Кроме того, аллергическую реакцию может спровоцировать комбинация антибиотиков и некоторых препаратов. В частности, бета-адреноблокаторов, применяющихся при некоторых болезнях сердца.

Симптоматика заболевания

В большинстве случаев аллергическая реакция ограничивается кожными симптомами, в число которых входят:

• Кожная сыпь;
• Крапивница;
• Солнечные ожоги;
• Отёк Квинке.

По статистике чаще всего подобные симптомы проявляются у женщин. А вот аллергия на антибиотики у ребёнка или у пожилого человека считается достаточно редким явлением.

Кроме того, в тяжелых случаях возможно появление следующих симптомов:

• Анафилактический шок. Характеризуется резким падением артериального давления, сердечной недостаточностью и отёком гортани с приступом удушья. Проявляется стремительно, в течение получаса после приема аллергенного препарата;
• Лекарственная лихорадка. Основной признак – рост температуры, почти до 40°С. При этом сильное сердцебиение, обычное для лихорадки, отсутствует. Симптом возникает в течение недели после приёма аллергена и проходит через 2-3 дня после отказа от препарата;
• Сывороточноподобный синдром. По своим признакам напоминает сывороточную болезнь (высокая температура, отёк лимфоузлов, сыпь и боль в области суставов). Проявляется в течение 10-20 дней после приёма лекарства;
• Синдром Стивенса-Джонса. Симптомы включают в себя появление пузырей на слизистых оболочках рта и горла и в области половых органов. Процесс сопровождается массовым отмиранием клеток кожи и высокой температурой;
• Синдром Лайелла. Один из редчайших симптомов аллергии на антибиотики. Характеризуется появлением на коже плоских пузырей, скрывающих под собой области кожной эрозии. При этом наблюдается поражением печени, почек и сердца.

Большинство перечисленных симптомов требуют незамедлительного врачебного вмешательства, а при неправильном лечении могут привести к смерти больного.

Первая помощь при анафилактическом шоке

С точки зрения времени, наиболее опасным симптомом является анафилактический шок. Он развивается молниеносно, а неправильные действия окружающих могут стоить больному жизни.

При первых признаках анафилактического шока необходимо:

1. Вызвать скорую помощь;
2. Уложить больного таким образом, чтобы ноги оказались выше остального тела. Голову повернуть набок;
3. Дать антигистаминный препарат;
4. Каждые 2-3 минуты отслеживать пульс и артериальное давление;
5. Если в аптечке имеется адреналин, ввести внутримышечно, в дозировке 0.01мл/кг. Максимальная доза – 0.5 мл;
6. По прибытии врачей постараться дать максимально подробную картину болезни с уточнением времени и предположительной причины реакции.

Диагностика заболевания

Диагностика аллергии на антибиотики проводится врачом специальности аллерголог-иммунолог. При этом применяются следующие методы:

• Анализ крови на иммуноглобулин Е. Наиболее эффективен, если принимается единственный препарат;
• Кожные пробы. Применяются, когда однозначно установить «подозреваемого» невозможно. В таком случае на кожу пациента наносятся образцы аллергенов, а сама кожа царапается для организации контакта с пробой;
• Метод провокации. Весьма действенный, но крайне небезопасный метод. В данном случае образцы аллергена вводятся непосредственно в организм и отслеживается реакция на него.

Лечение

Основным методом преодоления аллергии является отказ от применения вредоносного антибиотика. Как правило, достаточно заменить его на аналогичное средство с иными активными веществами. Но в ряде случаев, может быть принято решение о продолжении лечения препаратами того же типа, но в иной дозировке, с применением антигистаминных средств.

Для ликвидации последствий аллергии на антибиотики в большинстве случаев применяется комбинация из противоаллергенных средств и энтеросорбентов, помогающих очистить организм от остатков антибиотика. В качестве сорбента чаще всего применяется активированный уголь, из расчёта 1 таблетка на 10 кг веса. Но можно воспользоваться и более современными средствами, вроде Полисорба или Энтеросгеля. В тяжелых случаях лечащий врач может выписать гормональные или стероидные препараты.

При наличии необходимости в полном искоренении аллергии, пациенту может быть предложена десенсибилизирующая терапия. Её суть в преодолении гиперчувствительности путем ввода в организм малых доз аллергена, с постепенным увеличением дозировок. Несмотря на длительность подобного лечения, его эффективность составляет более 80%.

Диета

Последним, но достаточно важным элементом, является гипоаллергенная диета. Важнейшим моментом здесь является тщательная проработка рациона. Аллергия на антибиотики, как правило, развивается на фоне или вскоре после окончания тяжелой болезни, когда организм ослаблен и нуждается в качественном питании. И лишение его такового может привести к рецидиву или иным проблемам.

Хорошим решением будет включение в рацион фруктов (но не цитрусовых), а также кефира и кисломолочных продуктов, помогающих в очищении организма. А вот лечебное голодание может применяться только по назначению врача-диетолога.

В остальном будьте спокойны. Ведь лучший способ избежать подобной аллергии – следить за своим здоровьем. А все болезни, как говорится, от нервов.

Аллергия на антибиотики: механизм развития болезни и какую опасность представляет заболевание, методы лечения и факторы риска

Аллергия на антибиотики является нередким явлением у пациентов всех возрастных групп. Возникает она гораздо чаще, чем реакции на другие лекарственные средства. Для нее характерно проявление первых симптомов не сразу, а спустя несколько дней после начала приема медикамента. Зато при дальнейшем применении препарата самая бурная реакция может возникнуть в течение нескольких минут.

В основе аллергии на антибиотики лежат иммунологические механизмы. Негативная реакция организма является реакцией иммунной системы на воздействие метаболитов препарата, ведь входящие в состав антибиотиков активные вещества являются изначально чужеродными для организма человека. Даже слово «антибиотик» дословно означает «против жизни».

Степень выраженности аллергической реакции возрастает с увеличением дозы медикамента и длительности его приема.

Причины аллергии на антибиотики

Точные причины, по которым у отдельных лиц возникает аллергия на какой-либо антибиотик, не установлены. Зато известны факторы риска, присутствие которых заметно повышает вероятность развития негативной реакции со стороны организма на препарат:

• наличие у пациента других видов аллергии;
• наличие инфекций и хронических заболеваний;
• частые повторные курсы одного и того же антибиотика;
• длительный его прием в высоких дозах;
• наследственная предрасположенность.

Если у больного уже наблюдались аллергические реакции, например, на пенициллин, то риск их возникновения в ответ на любое другое лекарственное средство, возрастает примерно в 3 раза.

Виды реакций

В связи с различной скоростью проявления симптомов различают 3 типа аллергических реакций на антибиотики:

• немедленные, которые развиваются в пределах 1 часа;
• ускоренные, возникающие в срок до 72 часов;
• поздние, проявляющиеся через 3 и более суток.

Зависит тип реакции от особенностей конкретного организма и путей введения препарата.

Симптомы аллергии на антибиотики

Аллергия на антибиотик имеет разнообразные проявления. Чаще всего это кожные реакции местного характера. Они выражаются в виде:

• крапивницы;
• дерматита;
• зуда и отечности кожи;
• явлений фотосенсибилизации (повышение чувствительности к солнечному свету);
• увеличения угревых высыпаний;
• обострения имеющегося псориаза.

Если продолжить прием препарата, являющегося раздражителем, далее симптомы могут усилиться. Тогда возможны такие проявления:

Наиболее тяжелыми проявлениями аллергии на антибиотики являются общие поражения организма, которые чаще наблюдаются у больных среднего возраста.

К ним относятся:

• Анафилактический шок, который развивается сразу после приема антибиотика и проявляется резким снижением артериального давления, отеком гортани, затруднениями дыхания, гиперемией кожи, явлениями сердечной недостаточности. Это опасное явление, которые требует неотложной медицинской помощи.
• Сывороточная болезнь, возникающая через 2-3 недели после приема лекарственного средства, характеризуется высокой температурой, болями в суставах, увеличением лимфоузлов, высыпаниями на коже.
• Лекарственная лихорадка, которая чаще всего появляется через неделю после начала приема антибиотика и исчезает через 2-3 дня после его отмены, проявляется высокой, достигающей 40°С, температурой без учащения сердцебиения свойственного обычной лихорадке.
• Синдром Лайела, проявляющийся появлением на покрасневшей коже больших, наполненных жидкостью, пузырей. После того, как они лопнут, кожа снимается пластами и образует обширные раневые поверхности.
• Синдром Стивенса-Джонсона, характеризующийся высокой температурой в сопровождении кожных высыпаний и воспалениями слизистых оболочек.

Диагностика

Для подтверждения аллергии применяют следующие диагностические методы:

• кожные аллергопробы;
• анализ крови на иммуноглобулин Е.

Выполнение кожных проб является достаточно простым и эффективным способом обнаружения аллергии, которую окончательно можно подтвердить с помощью анализа крови.

Часто бывает сложно определить, на какой конкретно препарат появилась реакция, поскольку больным обычно назначается несколько лекарственных средств.

Лечение аллергии на антибиотики

Лечение аллергии на антибиотики происходит по довольно стандартной схеме и предусматривает следующие меры:

• немедленная отмена препарата;
• очищение организма с помощью гемосорбции или плазмафереза;
• назначение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов;
• симптоматическое лечение;
• специфическая гипосенсибилизация.

Мероприятия, относящиеся к последнему пункту, назначаются только в том случае, если введение антибиотиков, вызывающих аллергию, необходимо по жизненным показаниям. Обычно простой отказ от применения препарата ведет к постепенному затиханию симптомов. При остром характере реакции необходимы лекарственные противоаллергические средства, которые уменьшают количество высвобождаемого гистамина.

Если у человека имеется аллергическая реакция на какой-либо медицинский препарат, при попадании в больницу с любым заболеванием он должен предупредить врачей о непереносимости.

Аллергическая реакция на антибиотики

Аллергия на антибиотики развивается при неправильном применении противомикробных препаратов. Превышение суточной дозировки или рекомендуемой частоты приема медикаментов приводит к увеличению токсичности активного вещества, входящего в состав продукта. В результате из-за повышения концентрации антибиотика в организме иммунная система распознает лекарство как угрозу и начинает вырабатывать антитела.

Какие антибиотики вызывают аллергию?

В большинстве случаев неадекватная иммунная реакция возникает на противомикробные препараты из следующих групп:

• пенициллинового ряда (в т.ч. ампициллин);
• тетрациклинового ряда;
• макролидного ряда;
• фторхинолонового ряда;
• ряда цефалоспоринов.

Пенициллин является основным активным соединением, входящим в состав наиболее распространенных препаратов. Вещество, полученное из грибков, считается высокоаллергенным. При длительном и частом использовании препаратов на его основе повышается риск развития аллергии. Макролиды, наоборот, редко вызывают негативную реакцию иммунитета. Вероятность развития патологии зависит от состава препарата и способа его введения в организм.

Причины возникновения реакции

Аллергическая реакция на антибактериальные средства развивается в таких случаях:

• у людей с индивидуальной непереносимостью структурных компонентов лекарства, с наследственной предрасположенностью к развитию патологии;
• отравление организма: аллергия возникает как проявление передозировки;
• ферментативные и метаболические нарушения в организме.

Клиническая картина при сборе анамнеза и внешнего осмотра во всех случаях одинакова. Интоксикация на фоне передозировки и расстройство обмена веществ являются псевдоаллергиями, которые прогрессируют не из-за выброса гистамина. Для определения точного диагноза требуется проведение лабораторных тестов.

Индивидуальная непереносимость средств может быть вызвана следующими факторами:

• генетической предрасположенностью;
• длительной лекарственной терапией;
• желудочно-кишечными патологиями или бронхиальной астмой;
• наличием дерматита или хронического ринита;
• поражением грибковыми заболеваниями;
• приемом высокой дозы противомикробных препаратов, одновременным применением нескольких видов антибиотиков.

При развитии аллергии вырабатывается специфический иммуноглобулин E. Его также можно определить в плазме крови в результате биохимического анализа крови. Если это вещество отсутствует, значит развивается псевдоаллергия.

Как проявляется аллергия на антибиотики?

Негативная реакция иммунитета проходит системно, поэтому может затронуть любые мягкие ткани и внутренние органы. В результате исследований было выведено 2 типа аллергии:

1. Внезапная. Признаки патологического процесса наблюдаются в течение 15-120 минут после выпитого лекарства.
2. Медленная. Симптомы проявляются в течение суток после антибиотиков. Редко клиническая картина возникает по прошествии 2-3 недель с момента начала лечения.

В последнем случае происходит накопительный эффект – потенциальные аллергены скапливаются в крови. По мере увеличения их концентрации в плазме повышается токсичность активных веществ и сила неадекватного иммунного ответа. В результате развивается крапивница, ангионевротический отек глотки и кишечника, который прогрессирует в анафилактический шок. Развивается дыхательная недостаточность, связанная с бронхоспазмом, нарушения работы сердечно-сосудистой системы.

Дерматологические проявления

Наиболее распространенным симптомом в ответ на прием антибиотиков являются кожные высыпания. При этом внешне они выглядят по-разному:

Сыпь сопровождается сильным жжением и зудом. Пузырчатые образования окрашены в бледно-серый цвет, на границе – покраснения. При развитии высыпаний в редких случаях повышается температура тела до +38…+39°C. Возможно проявление слабовыраженного отека Квинке: наблюдается воспаление лица, губ, шеи.

Респираторные расстройства

Нарушение работы дыхательной системы обусловлено развитием бронхоспазма и отеком гортани.

Помимо этих симптомов, наблюдается следующая клиническая картина:

• аллергический ринит, характеризующийся заложенностью или насморком с выделением прозрачной жидкости;
• частое чихание;
• чувство тревожности;
• повышение потоотделения;
• удушье;
• головокружения, головные боли;
• приступы кашля с хрипом и свистом, першение в горле;
• одышка.

При бронхоспазме и отеке глотки наблюдается осиплость голоса. Такой эффект обусловлен воспалением мягких тканей горла и сужением просвета дыхательных путей. На фоне респираторной недостаточности появляется цианоз кожи носогубного треугольника.

Синдром Стивенса-Джонсона

Характеризуется размытой клинической картиной, симптомы напоминают поражение инфекцией:

• появляется мышечная слабость;
• начинают болеть суставы;
• проявляется лихорадка;
• человек отказывается от приема пищи;
• после непродолжительной физической активности или сна возникает боль в мышцах;
• насморк.

По прошествии 2-4 часов появляется сыпь – преимущественно на слизистых оболочках. Ее форма может быть разной: от мелких гнойников до пятен и волдырей. На коже возникают геморрагии – сосудистые звездочки из-за небольших кровоизлияний в подкожно-жировой клетчатке. Через некоторое время на месте сыпи формируются пузыри до 1-2 см в диаметре, которые могут сливаться. Внутри них скапливается жидкость.

При разрыве сосудов или появлении гноя сыпь меняет свой цвет на розовый или желтый соответственно. Пузыри легко повредить, поэтому часто их содержимое вытекает наружу. На месте высыпаний возникают эрозии, покрытые бледной коркой. Помимо них, на коже появляются кольцевидные образования синего или красного цвета.

Синдром Стивенса-Джонсона сопровождается общей интоксикацией организма. Токсины присутствуют в крови около месяца. При отравлении наблюдается воспаление миокарда, развитие плеврита.

Синдром Лайелла

Альтернативное название – аллергический ожог, распространяющийся от поверхностных к глубоким слоям эпителиальной ткани. Из-за этого кожа отслаивается, наблюдаются следующие симптомы:

• сонливость;
• повышение температуры;
• резкое увеличение чувствительности кожного покрова, иногда сопровождающееся болезненностью и чувством жжения;
• в области очага поражения наблюдается покалывание, мурашки;
• обезвоживание;
• мышечная слабость.

На месте сыпи в виде пятен постепенно формируются пузыри. В первую очередь они появляются в ротовой полости, сливаются друг с другом, после чего на их месте возникают болезненные эрозии с отслаивающейся кожей насыщенного красного цвета. Пузыри легко лопаются, обнажая открытые раны. Они начинают кровоточить, поэтому в них легко попадает инфекция, начинается абсцесс, сепсис.

Аллергия на антибиотики: механизм развития болезни и какую опасность представляет заболевание, методы лечения и факторы риска

Анафилаксия – острая, развивающаяся в течение 5-30 мин после применения АП опасная для жизни реакция, для которой характерны диффузная эритема, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмии и др. Термин “анафилаксия” применяется для IgE-опосредованных АР, а для реакций с подобной клинической картиной, без иммунологического механизма (псевдоаллергических), применяется термин “анафилактоидные” реакции. Наиболее частой причиной развития анафилаксии является пенициллин, который обуславливает до 75% смертей вследствие анафилактических реакций.

Ключевым моментом в терапии анафилактических реакций является раннее и адекватное использование адреналина (но не норадреналина !), который ингибирует высвобождение медиаторов, снижает сосудистую проницаемость, нормализует сосудистый тонус (табл. 4). Применение глюкокортикоидов не позволяет контролировать немедленные реакции при анафилаксии, однако позволяет предупредить отсроченные реакции. Применение Н₁– и Н₂-блокаторов эффективно для купирования кожных проявлений и гипотензии. Гипотензия, резистентная к адреналину и Н₁– и Н₂-блокаторам, является показанием к восполнению ОЦК, в первую очередь, кристаллоидами. Взрослым, в зависимости от величины артериального давления, вводят 1-2 л физиологического раствора (5-10 мл/кг в течение первых 5 минут инфузии). Дети должны получать до 30 мл/кг физиологического раствора в течение первого часа.

Таблица 4. Ведение больных с анафилактическими реакциями (рекомендации American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology, 1998)

1. Установлен диагноз анафилактической реакции
2. Уложить пациента в положение с приподнятыми нижними конечностями
3. Мониторирование жизненно важных функций (пульс, АД, ЧДД) каждые 2-5 минут
4. Введение 0,1% р-ра адреналина п/к 1 или в/м. Доза для взрослых – 0,01 мл/кг (максимум 0,2-0,5 мл) каждые 10-15 минут, для детей – 0,01 мл/кг
5. Кислород (8-10 л/мин) с помощью носовых катетеров; у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом его концентрация должна быть снижена
6. Парентерально Н₁-блокаторы: 25-50 мг дифенгидрамина (димедрола), дети – 1-2 мг/кг.
7. Если анафилаксия вызвана инъекцией препарата – ввести 0,15-0,3 мл 0,1% р-ра адреналина в место инъекции
8. При гипотензии или бронхоспазме – транспортировать в отделение интенсивной терапии
9. Купирование гипотензии в/в введением солевых и коллоидных растворов и применением вазопрессоров (допамин)
10. Купирование бронхоспазма: предпочтительно использовать b ₂-агонисты; возможно применение аминофиллина (эуфиллин) 5-6 мг/кг в виде 20-минутной в/в инфузии
11. В/в гидрокортизон – 5 мг/кг или других глюкокортикоидов в эквивалентных дозах (в легких случаях – 20 мг преднизолона внутрь). Введение можно повторять через каждые 6 часов
12. У пациентов, получающих до развития анафилаксии b -блокаторы, возможно развитие резистентности на введение адреналина. Им показан глюкагон 1 мг/кг в/в болюсно. При необходимости – длительная инфузия глюкагона 1-5 мг/час
13. У пациентов, получающих b -блокаторы в случае неэффективности применения адреналина, глюкагона, инфузионной терапии, возможно назначение изопротеренола в дозе 1 мг в виде в/в капельного введения со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Однако изопротеренол может усилить угнетение сократительной способности миокарда, вызванной b -блокаторами, вызывать развитие аритмии и ишемии миокарда.

1 В последнее время рекомендуется использовать только в/м введение адреналина, вследствие его большей безопасности и эффективности (G.Hughes, P.Fitzharris Managing acute anaphylaxis // BMJ.- 1999.- Vol.319.- P.1-2).

Сывороточноподобный синдром (СС). В классическом варианте сывороточная болезнь развивается при введении белков (гетерологичные сыворотки, иммуноглобулины и т.п). Поэтому реакции, аналогичные по клинической картине сывороточной болезни, но развивающиеся при назначении низкомолекулярных соединений, какими являются антибиотики, принято обозначать как СС. В этом случае в качестве антигена выступает комплекс гаптена с эндогенным белком. Основной механизм развития СС связан с образованием иммунных комплексов и с последующей их фиксацией в органах-мишенях, активацией комплемента и цитотоксических клеток.

К АП, наиболее часто являющимися причиной СС, относят b -лактамы, сульфаниламиды и стрептомицин. Обычно СС развивается на 7-21 сутки от начала применения антибиотика. Если пациент получал АП ранее, первые проявления могут возникнуть через несколько часов. Наиболее часто отмечается лихорадка и недомогание (100%), крапивница (90%), артралгия (50-70%), лимфоаденопатия, поражение внутренних органов (50%).

СС часто разрешается самостоятельно после отмены АП, по мере элиминации из организма иммунных комплексов. При необходимости проводится патогенетическая терапия – короткие курсы глюкокортикоидов, мероприятия, направленные на удаление иммунных комплексов (плазмаферез, гемосорбция). При уртикарных высыпаниях применяют Н₁– и Н₂-блокаторы.

Под лекарственной лихорадкой (ЛЛ) подразумевают лихорадку, возникновение которой совпадает по времени с применением АП и которая проходит после его отмены, если нет других причин, объясняющих ее возникновение. ЛЛ может быть единственным проявлением лекарственной аллергии. Патогенез ЛЛ окончательно не установлен, наиболее вероятен иммунокомплексный механизм. Наиболее часто ЛЛ вызывают b -лактамы, сульфаниламиды, стрептомицин, ванкомицин, хлорамфеникол. У госпитализированных пациентов частота возникновения ЛЛ может составлять до 10%.

Как правило ЛЛ возникает на 6-8 сутки от начала терапии АП и почти всегда разрешается спустя 48-72 часа после его отмены. Однако, при повторном применении препарата, ЛЛ может возникать значительно быстрее – в течение нескольких часов. Лихорадка может доходить до 39,0-40,0 o С, типичной температурной кривой не существует. Наиболее специфическим симптомом ЛЛ является относительная брадикардия (несоответствие частоты сердечных сокращений выраженности лихорадки). Нередко она сопровождается эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тромбоцитопенией, зудящими высыпаниями.

Специфической терапии ЛЛ не требуется, необходима немедленная отмена АП, вызвавшего ее развитие. Глюкокортикоиды используются при тяжелых системных реакциях, поражении внутренних органов.

Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), и токсический эпидермальный некролизис (ТЭН) или синдром Лайелла. Эти синдромы могут протекать как самостоятельно, так и путем перехода более легкой формы в более тяжелую. ССД и ТЭН встречаются с частотой от 1 до 10 (в среднем 1,89) случаев на 1 млн населения в год. Эпидемиологические исследования показали риск их развития при использовании АП (табл. 5).