Герцептин: фармакодинамика и фармакокинетика, в чём выпускают средство и действующее вещество, плюсы и минусы препарата

В. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ

1. СВОЙСТВА ВЕЩЕСТВ

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, барбитураты, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное значение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).

Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или концентрации. При увеличении дозы действие вещества усиливается. При арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При использовании логарифмической шкалы доз характерна S-образная зависимость доза-эффект.

Сравнивая дозы, в которых 2 вещества вызывают эффект одинаковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта. Так, если такая доза вещества А в 2 раза меньше, чем вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза активнее вещества Б.

Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарственных веществ, о которой судят по величине максимального эффекта. Так, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б.

Выделяют пороговые, или минимальные действующие, дозы, средние и высшие терапевтические дозы. Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта терапевтического действия» (терапевтическая широта). В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие дозы называют токсическими.

2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функциональных и патологических состояний человека, которому эти вещества назначают.

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, так как мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, неостигмина метилсульфату) дети более чувствительны, чем взрослые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарственным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчитывать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микросомальных ферментов печени, замедляется выведение многих веществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым людям дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему – ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до 1/2 от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/3 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назначают взрослым в дозах, не зависящих от возраста.

Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам. Так, миорелаксант суксаметония йодид (Дитилин ♠ ) действует обычно 5-10 мин, а у некоторых больных – 5-6 ч; противомалярийное средство примахин у ряда больных может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз) и т.д. Такого рода необычные реакции, как правило, связаны с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия».

Действие лекарственных веществ может зависеть от функционального состояния организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действуют на фоне угнетения соответствующей функции, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (Аспирин ♠ ) снижает только повышенную температуру тела, сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности. Патологические состояния могут изменять действие веществ. Так, при заболеваниях печени удлиняется действие веществ, которые инактивируются в печени, в очаге воспаления резко ослабляется действие местно-анестезирующих средств.

3. ПОРЯДОК НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Выраженность действия ряда лекарственных веществ может зависеть от времени суток, что связано с циклическими изменениями продукции ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные – 22-26 ч) ритмы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики – в 16 ч и т.п.

При повторных введениях действие лекарственных веществ может ослабляться, поэтому, для того чтобы получить прежний эффект, приходится увеличивать дозу. Такое явление обозначают термином «привыкание» (толерантность).

Если вещество медленно выводится из организма, то при повторных его введениях действие может усиливаться за счет накопления вещества в организме (материальная кумуляция).

При повторном введении некоторых веществ, вызывающих необычно приятные ощущения (морфин, кокаин и др.), у предрасположенных лиц возникает сильное стремление к повторным приемам препарата – лекарственная зависимость, которая усугубляется тем, что при отмене препарата возникают тягостные ощущения, обозначаемые термином «абстиненция». При лекарственной зависимости к морфину (морфинизм) абстиненция проявляется сильными мышечными болями, нарушениями функций ЦНС, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и др.

При комбинированном применении 2 лекарственных веществ или более их действие может усиливаться или ослабляться. Простое суммирование эффектов 2 одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие другого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антагонизм.

4. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Практически все лекарственные средства в терапевтических дозах одновременно с желаемым, полезным действием оказывают нежелательное, а иногда и опасное действие. Нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называют побочным. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.

Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого лекарственного вещества, усиливаются при увеличении дозы и устраняются специфическими антагонистами.

Аллергические реакции сходны у всех лекарственных средств, мало зависят от дозы (могут возникать при малых дозах), ослабляются противоаллергическими средствами.

По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие (кожный зуд, крапивница), средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).

Особыми видами побочного действия являются нарушения развития эмбриона или плода при назначении лекарственных средств беременным. Некоторые лекарственные средства при назначении в первые 12 недель беременности способны вызывать нарушения развития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных уродств, – тератогенное действие. Нежелательное действие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как эмбриотоксическое действие. В более поздние сроки беременности возможно неблагоприятное влияние на плод – фетотоксическое действие.

При дозах, превышающих терапевтические (токсические дозы), неблагоприятное действие лекарственных веществ обозначают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые нарушения функции почек, печени, системы крови, ЦНС, пищеварения и др.

Герцептин

Состав

Помимо активного вещества в состав Герцептина входят L-гистидин и L-гистидина гидрохлорид, 1-O-α-D-глюкопиранозил-α-D-глюкопиранозид (или α,α-трегалоза), неионогенный ПАВ полисорбат 20.

Форма выпуска

Препарат выпускается во флаконах прозрачного стекла в виде лиофилизированного порошка для приготовления инфузионного раствора. Каждый флакон комплектуется флаконом растворителя, который представляет собой содержащую в своем составе бензиловый спирт бактериостатическую воду.

Читать еще: Цитрамон: состав и свойства препарата, способ применения и рекомендуемые дозировки, противопоказания к назначению и побочные эффекты, цена и аналоги препарата

Количество активного вещества в одном флаконе лиофилизата может составлять:

Герцептин (Herceptin): фармакологическое действие

Герцептин относится к группе медицинских иммунобиологических препаратов, которые применяются для лечения злокачественных образований.

Активное вещество препарата трастузумаб — это синтезируемое из клеток яичников китайского хомяка и обладающее противоопухолевым действием лекарственное вещество, которое применяется в таргетной терапии рака молочной железы.

Вещество представляет собой так называемые моноклональные (то есть вырабатываемые аналогичными иммунными клетками) антитела, которые обладают способностью обнаруживать и блокировать HER-2 рецепторы, локализирующиеся на поверхностях клеточных мембран опухолевых клеток. Это в свою очередь обеспечивает прекращение их дальнейшего роста и — в ряде случаев — уменьшение размеров раковой опухоли. При этом трастузумаб не оказывает влияния на здоровые ткани.

Герцептин, воздействуя на генетические механизмы злокачественного перерождения клеток, блокирует их и существенно снижает восприимчивость клеток к излишкам мембранного белка HER-2, повышенная экспрессия которого напрямую связана с вероятностью развития рака молочной железы. В результате этого процесса тормозятся процессы деления раковых клеток и устраняется так называемый эффект перепроизводства.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Связываемый с ростом раковых клеток белок HER-2 является протоонкогеном или, иначе говоря, обычным геном, который при стечении определенных условий (мутации, повышения степени экспрессии, например) может спровоцировать рак. Его гиперэкспрессия отмечается примерно в каждом третьем или четвертом случае, когда у пациентки диагностируется первичный рак молочной железы. Также выявляется и значительная вариабельность HER-2 в отношении распространенного рака желудка.

Белок HER-2 находится на оболочке отдельных раковых клеток. Он создается специальным геном, который носит название HER-2/neu, и является рецептором для определенного фактора роста, который принято называть человеческим эпидермальным фактором роста. Прикрепляясь к рецепторам HER-2 на раковых клетках молочной железы, последний стимулирует их рост и активное деление. Отдельные раковые клетки характеризуются повышенным количеством рецепторов HER-2, что позволяет идентифицировать раковую опухоль как HER-2 позитивную. Новообразования подобного типа диагностируются у каждой пятой женщины с раком груди.

Входящий в состав Герцептина трастузумаб оказывает блокирующее действие на пролиферацию атипичных клеток у пациенток с повышенной экспрессией HER-2. Использование препарата в качестве монотерапевтического средства при лечении HER-2 позитивного метастатического рака молочной железы, проводимого в качестве терапии второй и третьей линии, позволяет добиться 15-типроцентной суммарной частоты ответа и увеличить медиану выживаемости пациенток до 13 месяцев.

Применение же Герцептина в сочетании с доцетакселом, анастрозолом или паклитакселом у женщин с метастатическим раком груди способствует увеличению:

частоты суммарного ответа;
медианы временного интервала до начала прогрессирования заболевания (в некоторых случаях практически вдвое);
периода выживаемости;
общей частоты эффекта;
частоты клинического улучшения.

При назначении препарата после проведенного хирургического вмешательства или вспомогательной (адъювантной) терапии после хирургического лечения пациенткам, у которых диагностированы ранние стадии рака груди, в значительной степени повышается:

продолжительность выживаемости без появления симптомов заболевания;
выживаемость без развития рецидива заболевания;
выживаемость без появления отдаленных метастазов.

Антитела к трастузумабу выявляются у одной из 903 женщин, однако, при этом аллергические реакции на препарат отсутствуют.

Фармакокинетические параметры Герцептина зависят от дозы: чем она выше, тем больше средний показатель периода полувыведения трастузумаба и тем меньше клиренс препарата.

Фармакокинетические параметры не изменяются при одновременном назначении с Герцептином анастрозола. Также на распределение трастузумаба в организме. Исследования фармакокинетики препарата у пациенток преклонного возраста, страдающих от почечной и/или печеночной недостаточности, на сегодняшний день не проводились.

Показания к применению

Препарат показан для лечения метастазирующего рака груди у пациенток, у которых установлена повышенная экспрессия HER-2. При этом эффективность Герцептина отмечается как при использовании его в качестве монотерапевтического средства после проведения процедуры химиотерапии, так и в сочетании с другими препаратами. Как правило, комплексная терапия при отсутствии предшествующей химиотерапии подразумевает одновременное назначение с Герцептином паклитаксела или доцетаксела. У пациенток с позитивными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами также допускается назначение препарата в комбинации с препаратами-ингибиторами ароматазы.

На ранних стадиях развития заболевания, которые не характеризуются наличием у пациентки с HER-2 позитивным раком груди метастазов, препарат назначают в качестве средства адъювантной терапии:

после проведеннойхирургической операции;
по завершении курса химиотерапии (как адъювантной, так и неоадъювантной);
по завершении курсалучевой терапии.

Противопоказания

Основным противопоказанием к назначению Герцептина является гиперчувствительность пациентки к активному веществу или какому-либо из вспомогательных компонентов препарата (включая бензиловый спирт).

С осторожностью препарат рекомендуется назначать:

женщинам, страдающим от ишемической болезни сердца;
пациенткам с устойчиво повышенным артериальным давлением и сердечной недостаточностью;
пациенткам, прошедшим курс лечения кардиотоксичными препаратами (например, антрациклинами или циклофосфамидом);
если раку грудисопутствуют заболевания легких;
если опухоль дала метастазы в легкие;
детям (поскольку эффективность и безопасность лечения Герцептином у этой группы пациентов не изучена).

Также с соблюдением мер осторожности препарат прописывают больным на ранних стадиях HER-2 позитивного рака груди, у которых отмечается:

застойная сердечная недостаточность (в анамнезе);
устойчивая к терапии аритмия;
требующая медикаментозного лечения стенокардия;
пороки сердца, характеризующиеся клинической значимостью;
трансмуральный инфаркт миокарда по данным электрокардиограммы;
устойчиво повышенное артериальное давление, резистентное к лечению.

Побочные действия

Как и большинство противоопухолевых средств (википедия подтверждает этот факт) препарат в определенной степени обладает токсичностью, может провоцировать нежелательные реакции, а в отдельных случаях и летальный исход. Наиболее вероятные побочные эффекты Герцептина, которые развиваются на фоне лечения им, это:

различного рода инфузионные реакции (как правило, они возникают после первого введения препарата и выражаются в виде озноба, лихорадочного состояния, одышки, появления высыпаний, повышения слабости и т.д.);
общие реакции (слабость, болезненность молочной железы, гриппоподобный синдром и т.д.);
нарушения функции пищеварительной системы (тошнота, рвота, симптомы гастрита, расстройства стула и т.д.);
нарушения функции опорно-двигательного аппарата (болезненность в конечностях, артралгия и т.д.);
кожные реакции (высыпания, зуд, крапивница и т.д.);
нарушения функции сердца и сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность, вазодилатация, тахикардия и т.д.);
нарушения со стороны системы кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения и т.д.);
нарушение функции нервной системы (головные боли, парестезии, повышение мышечного тонуса и т.д.);
расстройства функции органов дыхания (одышка, кашель, кровотечения из носа, боли в горле и гортани и т.д.);
нарушения со стороны мочеполовой системы (цистит, урогенитальные инфекции и т.д.);
нарушение функций зрения и слуха;
побочные эффекты, обусловленные повышенной чувствительностью к компонентам препарата (ангионевротический отек, анафилактический шок, аллергические реакции).

Инструкция на Герцептин: способ применения и дозирование препарата

Инструкция по применению Герцептина предупреждает, что препарат предназначен исключительно для внутривенного капельного введения. Струйное введение запрещено.

Продолжительность внутривенной капельной инфузии составляет 1,5 часа (или 90 минут) при нагрузочной (максимальной) дозе трастузумаба, равной 4 мг на 1 кг веса пациентки.

При возникновении во время введения препарата побочных реакций, которые могут выражаться в виде озноба или лихорадки, одышки появления хрипов в легких и т.д., инфузию приостанавливают и возобновляют лишь после полного исчезновения неприятных клинических симптомов.

При проведении поддерживающей терапии дозу трастузумаба сокращают вдвое (до 2 мг на 1 кг веса пациентки). При этом кратность процедур инфузии составляет 1 раз в неделю.

Читать еще: Донормил: фармакодинамика и фармакокинетика, состав и характеристика препарата, способ применения и режим дозирования

При хорошей переносимости предшествующей дозы Герцептин вводят капельным методом в течение получаса, до прогрессирования заболевания.

Передозировка

Клинические исследования препарата не выявили случаев передозировки Герцептином. Введение разовой дозы, которая превышала бы 10 мг трастузумаба на 1 кг массы тела, не проводилось.

Взаимодействие

Специальные исследования взаимодействия препарата с другими лекарственным средствам у человека не проводились. Клинически значимые взаимодействия Герцептина с другими препаратами, которые применялись у пациенток одновременно с ним, выявлены не были.

Нельзя допускать разведения или смешивания инфузионного раствора с другими лекарственными средствами. В частности, нельзя разводить его глюкозой, поскольку последняя провоцирует агрегацию белка.

Герцептин характеризуется хорошей совместимостью с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.

Условия продажи

Отпуск Герцептина осуществляется по рецепту.

Условия хранения

Препарат хранят при температуре от 2 до 8 °C. Готовый инфузионный раствор при таком температурном режиме сохраняет стабильность своих фармакологических свойств на протяжении 28 дней. Это обусловлено содержанием консерванта в бактериостатической воде, которая используется в качестве растворителя для лиофилизированного порошка и по этой причине допускается многократное использование концентрата раствора. По прошествии 28 дней раствор необходимо утилизировать.

При разведении лиофилизата водой, не содержащей консервантов, концентрат следует использовать немедленно.

Помещенный в инфузионный пакет раствор Герцептина подлежит хранению в течение 24 часов при условии, что соблюдается указанный выше температурный режим, а раствор был приготовлен в строго асептических условиях.

Срок годности

Препарат считается годным к употреблению на протяжении 4 лет.

Герцептин ( Herceptin )

– это лекарства, относящиеся к одной фармгруппе, которые содержат разные активные вещества (МНН), отличаются друг от друга названием, но используются для лечения одних и тех же заболеваний.

Авастин – Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Вектибикс – Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Мабтера – Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл

Показания к применению препарата Герцептин

метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

а) в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

б) в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (1-я линия терапии);

в) в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых).

ранние стадии РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии, и/или лучевой терапии.

Форма выпуска препарата Герцептин

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 440 мг; флакон (флакончик) с растворителем во флаконах пачка картонная 1;

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 1;

Состав
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
трастузумаб 440 мг
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид; L-гистидин; α,α-трегалоза (дигидрат); полисорбат 20
во флаконах бесцветного стекла, в комплекте с растворителем (бактериостатическая вода, содержащая 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта, — 20 мл) во флаконе; в пачке картонной 1 флакон с препаратом и 1 флакон с растворителем.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
трастузумаб 150 мг
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид; L-гистидин; α,α- трегалоза (дигидрат); полисорбат 20
во флаконах бесцветного стекла; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакодинамика препарата Герцептин

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

HER2 (также neu или c-erB2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного РМЖ у 25–30% больных.

Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/гиперэкспрессии HER2.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Монотерапия Герцептином®, проводимая в качестве терапии 2-й и 3-й линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживания 13 мес.

Применение Герцептина® в комбинации с паклитакселом в качестве терапии 1-й линии у женщин с метастатическим РМЖ и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания (на 3,9 мес —с 3,0 до 6,9 мес), частоту ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением только паклитаксела.

Применение Герцептина® в комбинации с доцетакселом в качестве 1-й линии терапии у больных с HER2 положительным метастатическим РМЖ значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 5,6 мес и медиану выживания (с 22,7 до 31,2 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Применение Герцептина® в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами увеличивает срок выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,4 мес (монотерапия анастрозолом) до 4,8 мес (комбинация анастрозола с Герцептином®). При комбинации анастрозола и Герцептина® увеличивается общая частота эффекта (с 6,7 до 16,5%), частота клинического улучшения (с 27,9 до 42,7%), срок до прогрессирования заболевания. Также увеличивалась медиана общего срока выживаемости на 4,6 мес. Увеличение было статистически недостоверно, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение Герцептином®.

Назначение Герцептина® после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания (p

Фармакодинамика

Фармакодинамика — раздел фармакологии, который изучает фармакологические эффекты лекарственных средств: локализацию, механизм и виды действия.

Каждое биологически активное вещество вызывает характерные именно для него фармакологические эффекты.

Механизмы действия лекарственных веществ — способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным вариантам механизмов действия относятся действие на:

1) специфические рецепторы,

3) ионные каналы,

4) транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мембранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

Читать еще: Теносиновит: классификация и разновидности, терапевтические действия и профилактика болезни, причины возникновения и прогноз жизни

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМК_А -рецепторы.

При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na + в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМК_А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. Стимуляция ГАМК_А-рецепторов ведет к открытию Сl — -каналов, входу ионов Сl — , гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белками, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилителя): при активации одного рецептора изменяется активность многих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β ₁-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннервации сердца возбуждаются β ₁-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются кальциевые каналы.

Увеличение входа ионов Са 2+ в клетки синоатриального узла ускоряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются. Открытие Са 2+ -каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к увеличению концентрации Са 2+ в цитоплазме (вход Са 2+ способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са 2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина — сокращения сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуждающие нервы) возбуждаются М₂-холинорецепторы и через посредство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как G_s -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).

При возбуждении М1-холинорецепторов, М₃-холинорецепторов, α₁-адренорецепторов через G_q белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета используют показатель pK_D — отрицательный логарифм константы диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой занято 50% рецепторов.

Внутренняя активность — это способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста. Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний симпатической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол устраняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β ₁ -адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие — блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или блокируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые избирательно проводят ионы Na + , K + , Са 2+ (натриевые, калиевые, кальциевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют натриевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые блокируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмотического давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. Например, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резор-бтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) вещества в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные органы прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказывают на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти вещества повышают кровоснабжение и функции других органов (косвенное действие).

голоса

Рейтинг статьи