0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Аторис 10 мг: показания и противопоказания для применения, фармакологическое действие и описание препарата, в чём выпускают средство и каков его состав

Содержание

Аторис

Цены в интернет-аптеках:

Аторис является препаратом из группы статинов. Его действие направлено на снижение числа липидов в плазме крови. Активное вещество лекарственного средства – аторвастатин. Препарат выпускается в форме таблеток с содержанием действующего компонента в объеме 10, 20 и 40 мг на одну таблетку. На сегодняшний день существует ряд аналогов Аториса, которые содержат аналогичный активный компонент, что и определяет их фармакологические особенности.

Фармакологическое действие Аториса

Применение Аториса способствует прекращению выработки холестерина в организме, снижению количества холестерина липопротеинов пониженной плотности в печени.

Многие отзывы об Аторисе имеют положительную окраску, поскольку препарат является отличным антиатеросклеротическим средством. Активный компонент способствует улучшению гемодинамики, снижению риска разрушения атеросклеротических бляшек.

Вследствие перорального приема препарат хорошо абсорбируется в области желудочно-кишечного тракта. Биодоступность действующего вещества составляет примерно 12 процентов, что обусловлено интенсивностью 1-го круга метаболизма лекарственного средства.

Максимальная концентрация препарата отмечается по истечению 1-4 часов после приема внутрь. Употребление пищи приводит к снижению абсорбции ЛС, но не воздействует на эффективность главного вещества – аторвастатина. Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы, что составляет 98% (в среднем). Согласно инструкции Аторис не способен проникать через гематоэнцефалический барьер.

Препарат метаболизируется в печени, вследствие чего образуются фармакологически активные метаболиты. Вывод веществ ЛС осуществляется как в неизменном виде, так и в форме активных метаболитов. Этот процесс происходит через кишечник. Небольшая часть Аториса выводится через почки и составляет меньше 2 процентов. Период полувыведения действующего компонента достигает 14 часов, при этом 20-30 часов – полупериод ингибирующей активности.

Аналоги Аториса

Аналогами Аториса являются такие препараты, как Анвистат, Торвакард, Аторвастатин, Липофорд, Липтонорм, Атомакс, Тулип и Липримар.

Показания к применению Аториса

Согласно инструкции Аторис используют для терапии пациентов с первичной (тип 2а и 2б) и смешанной гиперлипидемией.

Также прием средства показан больным семейной гомозиготной гиперхолестеринемией с повышенным: холестерином в общем, холестерином липопротеинов пониженной плотности, триглицеридом либо аполипопротеином В.

Способ применения и дозировка

По инструкции к Аторису прием таблеток осуществляется перорально. Перед тем, как начать лечение, рекомендуется придерживаться диеты с небольшим содержанием липидов. Такой режим питания показан и в дальнейшем при прохождении всего курса лечения препаратом. Чаще всего, применение Аториса показано один раз в сутки в одно и то же время, не ориентируясь на прием пищи. Дозировки и длительность лечения определяет врач пациента сугубо индивидуально.

Как правило, начальная доза для взрослых составляет 10 мг за сутки. Если по прошествии двух недель терапии ожидаемый терапевтический эффект не достигнут, дозу ЛС необходимо постепенно увеличить до 80 мг. Также нужно соблюдать интервал – около 2 недель – между увеличениями дозы. Изменение дозировок осуществляется лечащим врачом только после проведения липидограммы.

Отзывы об Аторисе подтверждают, что терапевтический эффект от приема средства развивается на протяжении 2 недель и достигает максимального показателя в течение 28 дней. Максимально допустимая дозировка Аториса для взрослых равна 80 мг.

Дозировки для детей и подростков от 10 лет составляют 10 мг на начальном этапе. По необходимости дозу можно увеличить до 20 мг. Разумеется, принимать препарат нужно один раз в день. Интервал между увеличениями дозировок должен быть не менее четырех недель. Для данной категории пациентов максимальная суточная доза составляет 20 мг Аториса.

Пациентам преклонного возраста и страдающим нарушениями работы почек корректировать дозы не нужно.

Если препарат показан людям с нарушениями работы печени, тогда рекомендуется с особой осторожностью повышать дозы средства, при этом постоянно контролировать общую клиническую картину и уровень липидов. При увеличении активности ферментов печени в три раза относительно нормы нужно срочно отметить лечение Аторисом.

Побочные действия Аториса

По отзывам Аторис иногда приводит к таким побочным реакциям:

  • Со стороны ЖКТ и печени: нарушение стула, рвота, тошнота, панкреатит, потеря аппетита, гепатит, патология оттока желчи, метеоризм, боли в эпигастральной области;
  • Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, судороги, миозит, миопатия, боли в мышцах;
  • Со стороны нервной системы: парестезия, периферическая невропатия, нарушение режима бодрствования и сна, головные боли и головокружения.
Читать еще:  Контрактубекс: действующее вещество и показания к применению, использование при беременности и лактации, описание препарата

Также отзывы об Аторисе говорят о проявлении в некоторых случаях аллергических реакций, таких как зуд, сыпь, крапивница, отек Квинке, алопеция. Крайне редко поступают жалобы на астению, импотенцию и боли за грудиной.

Противопоказания к применению

Противопоказаниями к применению препарата являются:

  • Индивидуальная непереносимость компонентов ЛС;
  • Галактоземия;
  • Нарушение всасывания глюкозо-галактозы;
  • Лактозная недостаточность;
  • Заболевания почек острого течения;
  • Патологии скелетных мышц;
  • Беременность;
  • Грудное вскармливание;
  • Возраст до 10 лет.

Осторожно следует принимать Аторис при алкоголизме, болезнях печени. К этой группе относятся и люди, чья профессиональная деятельность связана с управлением автомобилями и сложными механизмами.

Особые указания

Пациентам рекомендуется всегда делиться с врачом информацией о лекарствах, которые они принимают на данный момент, поскольку Аторис (как и его аналоги) может снизить или усилить их терапевтический эффект. В частности, речь идет об антибиотиках, оральных контрацептивах, дигоксине (сердечном гликозиде) и гормонах.

Также Аторис нельзя принимать вместе с грейпфрутовым соком, потому что этот напиток повышает концентрацию лекарственного средства в крови, а это крайне нежелательно.

Условия и срок хранения

Лекарственное средство необходимо хранить в темном и сухом месте без проникновения солнечных лучей при температуре от 15 до 25 градусов. Срок годности составляет 2 года.

Аторис ®

Инструкция

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые; на изломе — белая масса с шероховатой поверхностью.

Вспомогательные вещества: повидон — 5.8 мг, натрия лаурилсульфат — 2.9 мг, кальция карбонат — 31.84 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 29 мг, лактозы моногидрат — 57.125 мг, кроскармеллоза натрия — 7.25 мг, магния стеарат — 725 мкг.

Состав оболочки: Опадрай II HP 85F28751 белый (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 3000, тальк) — 4.35 мг.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Фармакокинетика

Аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая — около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие «первого прохождения» через печень, преимущественно в месте действия.

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

T1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.

Связывание с белками плазмы составляет 98%.

Аторвастатин выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона); дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития — возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Режим дозирования

Побочное действие

Со стороны нервной системы: > 1% бессонница, головокружение; 1% — боль в груди; 1% — бронхит, ринит; 1% — тошнота; 1% — артрит; 1% — урогенитальные инфекции, периферические отеки; 1% — алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Читать еще:  Амплипульс: показания и противопоказания к использованию, описание процедуры и эффективность, методика проведения и отзывы

АТОРИС

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с фаской.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 175.24 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 52.5 мг, гипролоза — 6 мг, кроскармеллоза натрия — 15 мг, кросповидон тип А — 15 мг, полисорбат 80 — 680 мкг, натрия гидроксид — 1.5 мг, магния стеарат — 3 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II HP 85F28751 белый — 9 мг (поливиниловый спирт — 3.6 мг, титана диоксид (Е171) — 2.25 мг, макрогол 3000 — 1.82 мг, тальк — 1.33 мг).

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая — около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие «первого прохождения» через печень, преимущественно в месте действия.

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

T1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.

Связывание с белками плазмы составляет 98%.

Аторвастатин выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона); дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития — возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Заболевания печени в активной стадии, повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза, беременность, лактация (грудное вскармливание), женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции; детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности для данной возрастной группы); повышенная чувствительность к аторвастатину.

Со стороны нервной системы: > 1% бессонница, головокружение; 1% — боль в груди; 1% — бронхит, ринит; 1% — тошнота; 1% — артрит; 1% — урогенитальные инфекции, периферические отеки; 1% — алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аторис : инструкция по применению

Состав

Описание

Код классификации

Фармакологические свойства

Относи тельное снижение риска (%)

Количество заболеваний (аторвастатин в

сравнении с плацебо)

Абсолютное снижение риска 1 (%)

события и процедуры

Коронарные приступы в целом

Относительное снижение риска (%)

Количество заболеваний (аторвастатин в сравнении с плацебо)

Абсолютное снижение риска 1 (%)

Основные сердечно­сосудистые события

(смертельный и несмертельный ОИМ, бессимптомный ИМ,

смерть вследствие острой КБС, нестабильная

ИМ (смертельный и несмертельный ОИМ, бессимптомный ИМ)

Инсульты (смертельные и несмертельные)

Фармакокинетика

Показания к применению

Способ применения и дозы

Противопоказания

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, а также другие виды взаимодействия

Действие препаратов на аторвастатин при одновременном применении
Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 (C-YP3A4) и является субстратом по отношению к транспортным белкам, например к ферменту-переносчику ОАТР1В1 в печени. Одновременное применение ингибиторов или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме и усилить риск развития миопатии. Увеличению данного риска может также способствовать одновременное применение аторвастатина и других лекарственных препаратов, вызывающих миопатию, например, производных фиброевой кислоты и эзетимиба.
Ингибиторы CYP3A4
При применении сильных ингибиторов CYP3A4 отмечалось значительное увеличение концентрации аторвастатина. При возможности следует избегать совместного применения аторвастатина и сильных ингибиторов CYP3A4 (циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, дарунавир и др.). В случаях, когда совместное применение данных препаратов и аторвастатина неизбежно, рекомендуется применять более низкие начальные и более низкие максимальные дозы аторвастатина, также следует организовать надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациентов (см. Таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме (см. Таблицу 1). Повышенный риск развития миопатии наблюдался при совместном применении эритромицина и статинов. Исследования действия амиодарона и верапамила на аторвастатин не проводились. Как амиодарон, так и верапамил являются ингибиторами CYP3A4, поэтому совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению степени воздействия последнего. Поэтому при совместном применении аторвастатина и умеренных ингибиторов CYP3A4 следует применять более низкую максимальную дозу аторвастатина, также рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациентов. После начала применения или коррекции дозы ингибитора следует организовать надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациентов.
Индукторы CYP3A4
При совместном применении аторвастатина с индукторами цитохрома Р450 ЗА (например, с эфавиренцем, рифампином, зверобоем обыкновенным) может наблюдаться вариабельное снижение концентрации аторвастатина в плазме. Благодаря двойному механизму действия рифампина (индукция цитохрома Р450 ЗА и подавление фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампина, поскольку отложенное применение аторвастатина после применения рифампина было связано с существенным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Тем не менее, неизвестно, влияет, ли применение рифампина на концентрацию аторвастатина в клетках печени.Поэтому, если одновременного применения аторвастатина и рифампина избежать нельзя, следует организовать надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.
Ингибиторы транспортных белков
При применении ингибиторов транспортных белков (например, циклоспорина) может отмечаться увеличение системного воздействия аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние процесса подавления транспортеров, участвующих в печеночном захвате, на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если одновременное применение неизбежно, следует организовать клиническое наблюдение с целью оценки эффективности (см. Таблицу 1).
Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты
При монотерапии фибратами отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Риск развития данных заболеваний может возрасти при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется применять минимальную дозу аторвастатина, при которой терапевтическая цель может быть достигнута, также следует организовать надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.
Эзетимиб
При монотерапии эзетимибом отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. В связи с этим, риск развития данных заболеваний может возрасти при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется организовать надлежащее клиническое наблюдение.
Колестипол
При совместном применении с колестиполом отмечалось снижение концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме (примерно на 25 %). Вместе с тем, при совместном применении аторвастатина и колестипола липидные эффекты были более выраженными, чем в случае соответствующих монотерапий.
Фузидовая кислота
Исследования взаимодействия между аторвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и в случаях с другими статинами, мышечные нарушения, включая рабдомиолиз, отмечались в пострегистрационный период при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты. Механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов, может понадобиться прерывание терапии аторвастатином.
Действие аторвастатина на одновременно применяемые лекарственные препараты
Дигоксин
При совместном многократном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечено незначительное увеличение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Пациенты, принимающие дигоксин должны находиться под надлежащим наблюдением.
Оральные контрацептивы
При совместном применении аторвастатина и оральных контрацептивов наблюдалось увеличение концентрации норэтинрдрона и этинилэстрадиола в плазме.
Варфарин
В ходе клинического исследования с участием пациентов, проходивших длительную терапию варфарином, при одновременном применении суточной дозы аторвастатина 80 мг и варфарина в первые 4 дня наблюдалось незначительное уменьшение (примерно на 1,7 секунд) протромбинового времени. В течение 15 дней терапии аторвастатином протромбиновое время пришло в норму. Важные с клинической точки зрения случаи антикоагулянтного эффекта отмечались крайне редко. Вместе с тем, определение протромбинового времени следует проводить перед началом применения аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и повторять его довольно часто на ранней стадии терапии с целью подтверждения отсутствия существенного изменения данного показателя. После документально подтвержденной стабилизации протромбинового времени можно продолжать контролировать его с интервалами, принятыми при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы аторвастатина или прекращении его применения описанную процедуру следует повторить. При проведении терапии аторвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечались.
Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Читать еще:  Хлоргексидин раствор: инструкция по применению и характеристики средства, какие существуют препараты с похожим составом, как правильно использовать, показания, мнение специалистов

Одновременно принимаемое лекарственное средство и режим дозирования

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:

Adblock
detector
×
×
×
×